Ivermectin má silné protirakovinné a antivirové účinky
Dvě studie uveřejněné na stránkách National Library of Medicine provedené lékaři a vědci několika ústavů klinického lékařství, histologie, mikrobiologie a parazitologie zkoumaly Ivermectin jako potencionální protinádorový lék a jeho širokospektrální účinky proti virům.
Odkaz na kompletní studie naleznete zde:
Některé části studie uvádíme níže.
Ivermectin je makrolidové antiparazitikum, které se široce používá k léčbě mnoha parazitárních onemocnění, jako je říční slepota, elefantiáza a svrab. Satoshi ōmura a William C. Campbell získali v roce 2015 Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu za objev vynikající účinnosti Ivermektinu proti parazitárním onemocněním. Nedávno bylo publikováno, že Ivermektin inhibuje proliferaci několika nádorových buněk regulací několika signálních drah. To naznačuje, že Ivermektin může být protirakovinným lékem s velkým potenciálem.
Ivermektin má silné protinádorové účinky, včetně inhibice proliferace, metastáz a angiogenní aktivity u různých rakovinných buněk. Podporuje programovanou smrt rakovinných buněk, včetně apoptózy, autofagie a pyroptózy. Zajímavé je, že Ivermektin může také inhibovat nádorové kmenové buňky a zvrátit mnohočetnou lékovou rezistenci a vykazuje optimální účinek při použití v kombinaci s jinými chemoterapeutickými léky.
Ivermectin má nejen silné účinky na parazity, ale také potenciální antivirové účinky. Ivermectin může inhibovat replikaci flaviviru; také blokuje nukleární transport virových proteinů a vykazuje antivirovou aktivitu proti virům HIV-1 a dengue. Nedávné studie také poukázaly na to, že má slibný inhibiční účinek na virus SARS-CoV-2. Ivermectin navíc vykazuje potenciál pro klinické použití u astmatu a neurologických onemocnění. Vědci zjistili, že má také silný protirakovinný účinek.
Od první zprávy, že Ivermectin by mohl zvrátit nádorovou multi-rezistenci (MDR) v roce 1996, několik dalších relevantních studií zdůraznilo možnost potenciálního použití Ivermectinu jako nového léku na rakovinu.
Význam Ivermectinu u různých druhů rakovin
Rakovina prsu
Rakovina prsu je maligní nádor produkovaný genovou mutací v buňkách prsního epitelu způsobenou více karcinogeny. Incidence rakoviny prsu se každým rokem zvyšuje a stala se jedním z ženských zhoubných nádorů s nejvyšší incidencí v celosvětovém měřítku. V průměru je celosvětově každých 18 sekund diagnostikován nový případ. Po léčbě Ivermectinem byla proliferace mnoha buněčných linií rakoviny prsu významně snížena. Triple-negativní rakovina prsu (TNBC) označuje rakovinu, která je negativní pro estrogenový receptor, progesteronový receptor a lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) a je nejagresivnějším podtypem rakoviny prsu s nejhorší prognózou. Kromě toho v současné době také neexistuje žádný klinicky použitelný terapeutický lék. Zajímavé je, že Ivermectin také obnovil senzitivitu triple-negativního karcinomu prsu na antiestrogenové léčivo tamoxifen, což také naznačuje potenciál IVM pro použití v endokrinní terapii. Nedávné studie také zjistily, že Ivermectin by mohl podporovat smrt nádorových buněk regulací nádorového mikroprostředí u rakoviny prsu. Ivermectin reguluje nádorové mikroprostředí a zprostředkovává imunogenní buněčnou smrt, což může být v budoucnu nový směr pro výzkum zkoumající protirakovinné mechanismy.
Rakovina trávicího systému
Karcinom žaludku je celosvětově jedním z nejčastějších zhoubných nádorů. V posledním roce bylo celosvětově diagnostikováno více než jeden milion pacientů s rakovinou žaludku. Nambarova studie ukázala, že Ivermectin může významně inhibovat proliferaci buněk rakoviny žaludku in vivo a in vitro. Ivermectin inhibuje proliferaci více druhů rakoviny, včetně buněčných linií kolorektálního karcinomu a podporuje apoptózu těchto buněk. Hepatocelulární karcinom je celosvětově čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu. Přibližně 80 % případů rakoviny jater je způsobeno infekcí virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV). Ivermectin by mohl inhibovat rozvoj hepatocelulárního karcinomu.
Cholangiokarcinom je maligní nádor, který vzniká ve žlučovodu uvnitř i vně jater. Intuyodův experiment zjistil, že Ivermectin inhibuje proliferaci buněk cholangiokarcinomu a podporuje apoptózu. Buňky rezistentní na gemcitabin překvapivě vykazovaly vysokou citlivost na Ivermectin, což naznačuje, že Ivermectin vykazuje potenciál pro léčbu nádorů, které jsou rezistentní vůči konvenčním chemoterapeutickým lékům.
Rakovina močového systému
Renální buněčný karcinom je fatální maligní nádor močového systému odvozený z renálních tubulárních epiteliálních buněk. Jeho morbidita se celosvětově zvyšuje v průměru o 2 % ročně a efekt klinické léčby není uspokojivý. Experimenty potvrdily, že Ivermectin může významně inhibovat proliferaci pěti buněčných linií renálního karcinomu, aniž by ovlivnila proliferaci normálních ledvinových buněk. Karcinom prostaty je maligní nádor odvozený z epiteliálních buněk prostaty a jeho morbidita je u mužů v západních zemích na druhém místě po karcinomu plic. V Nappiho experimentu bylo zjištěno, že Ivermectin může zvýšit aktivitu antiandrogenního léku v buněčné linii rakoviny prostaty a zvrátit rezistenci buněčné linie rakoviny prostaty vůči docetaxelu. Kromě toho bylo také zjištěno, že Ivermectin má dobrý inhibiční účinek na buněčnou linii rakoviny prostaty.
Hematologická rakovina
Leukémie je typ maligního onemocnění způsobeného abnormálními hematopoetickými kmenovými buňkami. V experimentu navrženém pro screening potenciálních léků pro léčbu leukémie Ivermectin přednostně zabíjel leukemické buňky v nízkých koncentracích, aniž by ovlivnil normální hematopoetické buňky. Bylo také prokázáno, že Ivermectin má synergický účinek s cytarabinem a daunorubicinem na léčbu leukémie. Wangův experiment zjistil, že Ivermectin ovlivňuje buňky chronické myeloidní leukémie tak, že podléhají zvýšené apoptóze ve srovnání s normálními buňkami kostní dřeně.
Rakovina reprodukčního systému
Rakovina děložního čípku je jednou z nejčastějších gynekologických malignit, která má za následek přibližně 530 000 nových případů a 270 000 úmrtí na celém světě každý rok. Většina karcinomů děložního čípku je způsobena infekcí lidským papilomavirem (HPV). Bylo prokázáno, že Ivermectin významně inhibuje proliferaci a migraci buněk a podporuje apoptózu. Po intervenci Ivermectinu byl buněčný cyklus maligních buněk zablokován a buňky vykazovaly typické morfologické změny související s apoptózou.
Rakovina vaječníků je maligní rakovina, která postrádá časné klinické příznaky a má špatnou terapeutickou odpověď. Pětileté přežití po diagnóze je přibližně 47 %. Ve studii Hashimota zjistil, že Ivermectin inhibuje proliferaci různých buněčných linií rakoviny vaječníků. Ivermectin by mohl blokovat buněčný cyklus a indukovat buněčnou apoptózu u rakoviny vaječníků. Je zajímavé, že Ivermectin a paclitaxel mají synergický účinek na rakovinu vaječníků a kombinovaná léčba v experimentech in vivo téměř úplně inhibovala růst nádoru. Dále podle zprávy Zhanga může Ivermectin zvýšit účinnost cisplatiny při léčbě epiteliálního karcinomu ovaria.
Gliom mozku
Gliom je nejběžnějším mozkovým nádorem a každý rok je na celém světě diagnostikován přibližně 100 000 lidí. Glioblastom je nejsmrtelnější gliom, s mediánem doby přežití pouze 14–17 měsíců. Experimenty ukázaly, že Ivermectin inhibovala proliferaci buněk lidského glioblastomuv závislosti na dávce a indukuje apoptózu buněk. Kromě toho by Ivrmectin mohl indukovat apoptózu mikrovaskulárních endoteliálních buněk lidského mozku a významně inhibovat angiogenezi. Výsledky ukázaly, že Ivermectin má potenciál proti nádorové angiogenezi a nádorovým metastázám.
U gliomů však musíme zdůraznit, že protože Ivermectin nemůže účinně projít hematoencefalickou bariérou, není vyhlídka použití Ivermectinu v léčbě gliomů optimistická.
Rakovina dýchacího systému
Karcinom nosohltanu je maligní nádor pocházející z epiteliálních buněk sliznice nosohltanu. Incidence je zjevně regionální a familiární a úzce souvisí s infekcí virem Epstein-Barrové (EBV). Ve studii, která zkoumala léky pro léčbu rakoviny nosohltanu, Ivermectin významně inhiboval rozvoj nasofaryngeálního karcinomu. Kromě toho měla Ivermectin také cytotoxický účinek na různé buňky rakoviny nosohltanu in vitro.
Karcinom plic má mezi rakovinami nejvyšší morbiditu a mortalitu. Nishio zjistil, že vermectin může významně inhibovat proliferaci buněk rakoviny plic. Nappiho experiment také prokázal, že Ivermectin kombinovaný s erlotinibem dosáhla synergického účinku. Navíc Ivermectin může snížit pravděpodobnost metastázy buněk rakoviny plic.
Melanom
Melanom je nejčastější zhoubný kožní nádor s vysokou úmrtností. Cílené léky, jako je vemurafenib, dabrafenib a monoklonální protilátky, včetně pembrolizumabu a nivolumabu, výrazně zlepšily prognózu melanom. Gallardo léčil melanomové buňky pomocí Ivermectinu a zjistil, že může účinně inhibovat aktivitu melanomu. Zajímavé je, že Ivermectin také vykazoval aktivitu proti melanomovým buňkám agresivního typu a kombinace Ivermectinu s dapafinibem významně zvýšuje protinádorovou aktivitu. Ivermectin také významně snížuje plicní metastázy melanomu v experimentech na zvířatech. Deng zjistil, že IVM může aktivovat nukleární translokaci a vyvolat buněčnou smrt v melanomových buňkách.
Shrnutí významu Ivermectinu u různých druhů rakoviny
Širokospektrální antiparazitický lék Ivermectin, má mnoho výhod, které naznačují, že stojí za to jej vyvinout jako potenciální nový protinádorový lék. Ivermectin selektivně inhibuje proliferaci nádorů v dávce, která není toxická pro normální buňky a může zvrátit MDR nádorů. Důležité je, že Ivermectin je zavedeným lékem používaným k léčbě parazitárních onemocnění, jako je říční slepota a elefantiáza. Je široce používán u lidí po mnoho let a jeho různé farmakologické vlastnosti, včetně dlouhodobých a krátkodobých toxikologických účinků a charakteristik metabolismu léčiv, jsou velmi jasné. U zdravých dobrovolníků byla dávka zvýšena na 2 mg/kg a nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky. Kromě toho bylo také prokázáno, že Ivermectin vykazuje dobrou permeabilitu v nádorových tkáních.
(1) Velký počet výsledků výzkumu ukazuje, že Ivermectin ovlivňuje nádorové buňky a inhibuje proliferaci a také Ivermectin vyvolává protinádorovou aktivitu v nádorových buňkách.
(2) Ivermectin reguluje nádorové mikroprostředí, inhibuje aktivitu nádorových buněk a snižuje nádorovou angiogenezi a nádorové metastázy.
(3) Ivermectin může vyvolat buněčnou smrt jako je apoptózu, autofagie a pyroptóza v závislosti na druhu buňky a typu rakoviny.
(4) Ivermectin může zvýšit citlivost rakovinných buněk na chemoterapeutické léky a snížit rezistenci buněk. Proto by Ivermectin měl být používán v kombinaci s jinými léky, aby se dosáhlo nejlepšího účinku.
Většina protirakovinného výzkumu prováděného na skupině avermektinů byla až dosud zaměřena na avermektin a Ivermectin. Léky ze skupiny avermektinů, jako je selamektin a doramektin, mají také protirakovinné účinky. S vývojem derivátů rodiny avermektinů, které jsou účinnější a méně toxické, má relevantní výzkum protirakovinného mechanismu těchto derivátů stále velkou hodnotu. Stávající výzkum je dostatečný k prokázání velkého potenciálu Ivermectinu a jeho vyhlídek jako nového slibného protirakovinného léku po dalším výzkumu.
Význam Ivermectinu jako širokospektrálního antivirotika
V roce 1973 objevil Ómura jedinečný a mimořádný mikroorganismus, který produkoval Ivermektin. Ivermectin vykazoval vysokou bezpečnost a účinnost na lidské zdraví. Původně měl být širokospektrálním antiparazitickým prostředkem a léčit onchocerciázu, strongyloidózu, lymfatickou filariázu a svrab ve veterinární a humánní medicíně. Velká výhoda Ivermektinu spočívala v tom, že u parazitů se neobjevila žádná potvrzená nebo zvýšená léková rezistence, a to ani v případě, kdy se Ivermektin používal jako monoterapie více než 30 let.
Ivermektin, jako antiparazitikum se z dlouhodobého hlediska ukázal jako velmi bezpečný. Ivermektin jen zřídka vyvolával lékovou rezistenci a většina vedlejších účinků souvisí s uvolňováním antigenu, nikoli s Ivermektinem samotným. Dobrá tolerance Ivermektinu byla prokázána dokonce i u dětí nebo kojenců. Celkem 170 kojenců a dětí (hmotnost < 15 kg) bylo léčeno perorálním Ivermektinem a pouze u sedmi subjektů byly hlášeny mírné nežádoucí účinky, ale ne příliš závažné. Z výsledků studie 893 těhotných žen, které užívaly Ivermectin, vyplynulo, že užívání nevedlo ani k nízké porodní hmotnost, ani k neonatálními úmrtí, nebo předčasnému porodu a ani k úmrtí těhotné ženy, což ukazuje na vysokou bezpečnost ivermektinu. Přesto se stále nejedná o dostatečný důkaz ke konstatování bezpečnosti Ivermektinu během těhotenství.. Studie farmakokinetiky pro antiparazitikum Ivermectin poskytla některé referenční hodnoty, které by mohly být užitečné pro Ivermektin používaný u jiných onemocnění. Subjekty ( n = 68) byly léčeny vyššími nebo častějšími dávkami, než jaké jsou v současnosti schváleny pro použití u lidí (nejvyšší dávka ivermektinu schválená FDA 200 μg/kg). Výsledky ukázaly, že Ivermektin byl obecně dobře tolerován i při 10 násobku nejvyšší dávky schválené FDA (2000 μg/kg) a jen zřídka se zdál být spojen s toxicitou CNS a akumulace ivermektinu byla minimální. Vzhledem k velkému počtu pacientů léčených ivermectinem, se ukázalo, že jde o bezpečný a dobře tolerovaný lék.
Stále více se však mělo za to, že ivermektin úzce souvisí s imunitním obranným mechanismem a působí jako imunomodulační látka, která pomáhají potlačovat schopnost parazita vyhýbat se imunitě hostitele. Bylo prokázáno, že má Ivermectin vliv na řadu dalších onemocnění. Například oční myiáza, trichinelóza, malárie, leishmanióza, africká trypanosomiáza, astma, epilepsie, neurologická onemocnění, má účinek antivirotický (např. virus lidské imunodeficience [HIV], horečka dengue, encefalitida ), antibakteriální (tuberkulóza a buruli vřed), protirakovinný (rakovina prsu, leukémie, glioblastom, rakovina děložního čípku, rakovina žaludku, rakovina vaječníků, rakovina tlustého střeva, melanom a rakovina plic). Ivermectin je vhodný pro použití u metabolických onemocnění (diabetes, hypercholesterolemie, inzulinová rezistence, obezita, hypertriglyceridémie a hyperglykémie), zánětů, rakovin a dalších onemocnění (ateroskleróza, nealkoholové ztučnění jater, cholestázie a žlučové kameny).
V mnoha studiích byla popsána široký antivirový účinek Ivermektinu a tak se zdá být vhodný pro budoucí vývoj antivirových látek. Například Ivermektin snižuje schopnost syntézy RNA viru Chikungunya, stejně jako snižuje aktivitu virového proteinu a narušuje tak infekční cyklus viru. Dále byl Ivermektin schopen inhibovat replikaci viru HIV-1 a dengue. Jedna studie také prokázala, že léčba Ivermektinem inhibuje infekci virem pseudovztekliny.
Viry jako HIV, lidský cytomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barrové (EBV), lidský papilomavirus (HPV) a nový koronavirus těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS‐CoV‐2) představují velkou zátěž pro lidské zdraví na celém světě. Například na celém světě bylo téměř 37 milionů lidí nakažených virem HIV-1 a téměř 1 milion pacientů zemřelo každý rok na infekci virem lidské imunodeficience a onemocnění související se syndromem získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) . HIV poškozuje imunitní systém, takže pacienti jsou zranitelnější vůči různým nemocem, včetně pneumonie, cytomegaloviru, meningitidě, tuberkulóze, kryptosporidióze, aftům, toxoplazmóze a rakovině. Proto jsme zaměřili naši pozornost na infekce vyvolané virem CMV, HPV, EBV a HIV1. Zajímavé bylo, že velký počet identifikovaných proteinů souvisí také i se SARS-CoV-2/COVID-19. Tyto výsledky ukázaly, že ivermektin může být širokospektrální antivirotikum.
CMV je β‐herpesvirus, který má v lidské populaci blízkou prevalenci 55–100 %. CMV je jednou z nejčastějších infekcí u všech živě narozených dětí (1 %–2,5 %) v západním světě. Infekce HCMV může vést k vrozeným abnormalitám, včetně zrakového postižení, nízké porodní hmotnosti, ztráty sluchu, různého stupně mentální retardace, hepatosplenomegalie a mikrocefalie. CMV má různé mechanismy, jak se vyhnout lidské imunitní reakci. Například CMV brání aktivitě NK buněk virovými proteiny a potlačuje anticytomegalovirovou imunitu. CMV také vyvinul proteiny, které brání apoptóze infikovaných buněk, což podporuje šíření CMV v hostiteli.
EBV je herpesvir, který může způsobit mononukleózu. Ačkoli má mnoho lidí asymptomatické infekce, byly studovány potenciální souvislosti mezi EBV a nemocemi lymfatického systému (nemaligní, premaligní a maligní onemocnění), jako je Burkittův lymfom, Hodgkinův lymfom, hemofagocytární lymfohistiocytóza, rakovina žaludku, lymfomy centrálního nervového systému, akutní cerebelární ataxie a karcinom nosohltanu. EBV může infikovat různé druhy buněk, ale preferuje hlavně B buňky a epiteliální buňky.
Asi 90 % infekcí HPV jsou asymptomatické, nicméně HPV způsobuje buď bradavice, nebo prekancerózní léze. Místa infikovaná HPV, zejména podtyp HPV16 a HPV18, vykazovala vysoké riziko rakoviny, včetně děložního čípku, pochvy, vulvy, úst, penisu, krku a konečníku. Věřilo se, že HPV způsobuje rakovinu v neintegrovaných episomech a integruje se do DNA. Některé z HPV genů (E6 a E7) působily jako onkogeny na podporu maligní transformace.
V roce 2019 vyvolal virus SARS‐CoV‐2 propuknutí koronavirového onemocnění (COVID‐19) a rychle přerostl v globální pandemii. Vědci se rozhodli vyvinout léčbu COVID-19, ale nebyl schválen žádný lék proti SARS-CoV-2, která by tento závažný problém vyřešila. Na celém světě se SARS‐CoV‐2 nakazilo více než 7 milionů lidí.
Naléhavé byly další studie s cílem vyvinout nejbezpečnější a nejúčinnější způsoby boje proti virovým infekcím. Bylo prokázáno, že ivermektin omezuje infekci řady virů a má potenciální širokospektrální použití. Analýza výsledku odhalila čtyři statisticky významné antivirové účinky, včetně účinku na infekce CMV, HPV, EBV a HIV1. Je zajímavé, že při použití Ivermectinu bylo identifikováno 284 změn genomu proteinů SARS-CoV-2/COVID-19 a bez léčby Ivermectinem 52 změn proteinů. Kombinace Ivermektinu s jinými léky může vést k příznivějším prognózám pro pacienty s COVID‐19.
Comments